19 de noviembre de 2014

¿Eternamente jóvenes?

 19 de noviembre de 2014  12 comentarios

Probablemente más de uno haya oído hablar de la telomerasa, y es que la "enzima de la eterna juventud" resulta un material jugoso a la hora de presentar avances científicos sorprendentes, pero frecuentemente las noticias nos dejan con más interrogantes que al principio. ¿Es posible la eterna juventud? ¿Qué tiene esto que ver con nuestros cromosomas? Allá que vamos a explicarlo...

Crédito: Telemadrid.

Cromosomas y telómeros

Para esclarecer esta noticia, no podríamos empezar de otra manera que recordando que cada célula humana contiene 23 pares de cromosomas, moléculas de ADN muy empaquetado para que pueda caber en la célula. En sus extremos, estos cromosomas presentan unas estructuras denominadas telómeros, que no son más que repeticiones de unas secuencias concretas de nucleótidos. Estas secuencias no presentan genes, pero tienen una función esencial en el mantenimiento de la estabilidad del cromosoma para proteger sus extremos1 (al igual que “la punta de plástico del cordón de un zapato evita que se deshilache”).

Protegiendo… ¿de qué?

Cada vez que una célula se divide, también lo hace su ADN, para que cada célula hija pueda recibir una de las dos nuevas copias idénticas. Sin embargo, la replicación del ADN lleva consigo la pérdida de cierta cantidad de nucleótidos de los extremos de los cromosomas. ¿Por qué sucede esto? Se trata de un problema del propio sistema de replicación:
  1. Para copiar la cadena de ADN primero se necesita colocar en el extremo un trozo de ARN denominado cebador, de unos pocos nucleótidos de longitud.
  2. A partir del cebador, hay una enzima llamada polimerasa que es capaz de seguir añadiendo nucleótidos fijándose en los que están colocados en la cadena de ADN que se está copiando.
  3. Al llegar al otro extremo ya tendríamos las dos copias, pero antes es necesario eliminar el cebador que se puso al principio, pues recordemos que no es ADN, sino ARN.
  4. Queda así un hueco en el extremo del cromosoma.
        Esquema del acortamiento de los telómeros que se produce en cada replicación del ADN, asociada a la división celular.
        Elaboración propia a partir de 7.

        De este modo, en cada ronda de división se acortan los telómeros, hasta que llega un momento en el que terminan por desaparecer. 
        Si la célula continuase dividiéndose, se empezaría a perder el material cromosómico que contiene los genes y otras secuencias necesarias para la vida de la célula. Sin embargo, las células interpretan estos extremos desprotegidos como un daño y pueden responder de dos formas:
        • Promoviendo su propia muerte, lo que se conoce como apoptosis.
        • Activando un mecanismo de reparación que detiene la división de la célula. Este proceso se denomina senescencia celular, y está relacionada con el envejecimiento1,2
        Pero aún no hemos presentado a la estrella de la película: la telomerasa. Se trata de una enzima cuya función es contrarrestar el acortamiento de los telómeros, precisamente añadiendo esas secuencias repetidas de nucleótidos a los extremos de los cromosomas. La telomerasa se encarga, por tanto, de “regenerar” o elongar los telómeros. De esta manera, la célula se puede dividir sin que se produzca este desgaste telomérico que la llevaría a envejecer. De hecho, ratones a los que se ha eliminado el gen de la telomerasa muestran síntomas de envejecimiento prematuro3
        El descubrimiento de esta enzima y del papel protector de los telómeros valió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina de 2009 a Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak4.


        A la izquierda, los galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2009. A la derecha, imagen de microscopía que muestra los telómeros de los cromosomas. Extraído de 4 y 8.

        ¿Activa o fuera de combate?

        Si existe la telomerasa, una enzima capaz de evitar el acortamiento de los telómeros, ¿por qué envejecemos entonces?
        No hemos mencionado un aspecto que es fundamental, y es que la telomerasa está activa tan solo en unas pocas células. Nuestros genes siempre están ahí, en el ADN, y todas las células tienen exactamente el mismo material genético. ¿Cómo pueden ser entonces tan diferentes unas de otras?
        La clave reside en que en cada célula solo se expresan determinados genes, que serán distintos a los que se expresan en otros tipos de células. Así, al igual que todas nuestras células tienen genes para producir insulina pero solo las células pancreáticas lo expresan (los traducen a proteínas), también todas nuestras células tienen el gen de la telomerasa, pero la enzima solo se va a producir y a estar activa durante el desarrollo embrionario y en unos tipos muy concretos de células del adulto, como las células madre adultas, que por ello pueden dividirse indefinidamente sin que se dañe su ADN.

        Telomerasa y envejecimiento… y cáncer

        Imaginemos que pudiéramos mantener siempre activa la telomerasa en todas nuestras células, impidiendo que llegaran a ese “límite biológico” de divisiones… ¿Sería posible la juventud eterna?
        El problema no es tan sencillo, y es que la telomerasa también está funcionando en las células tumorales. En el cáncer, las células se dividen rápido y de forma descontrolada. Y sin embargo, se trata de células inmortales debido a la presencia de telomerasa activa, de manera que no se detiene su división aunque sean células con daños o mutaciones. La medida de la actividad telomerasa puede ser, de hecho, una forma de detectar cáncer, puesto que no está presente en las células normales.
        Por tanto, inhibir la actividad de la telomerasa podría constituir una alternativa para combatir el cáncer, provocando el envejecimiento de las células tumorales, que presentan daños. Sin embargo, también se verían afectadas la fertilidad (las células germinales, que dan lugar a óvulos y espermatozoides, también necesitan de una telomerasa activa), la cicatrización de heridas o la producción de células sanguíneas y del sistema inmunitario (se originan a partir de células madre que, como hemos dicho, se mantienen gracias a la actividad telomerasa)5.

        Nuevas terapias, nuevos retos

        Parece claro que existe una delgada línea entre la potenciación de la actividad telomerasa para prevenir el envejecimiento y el desarrollo de tumores.
        Más allá de las numerosas implicaciones éticas de alargar la vida, la telomerasa podría ser de enorme utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con la edad (diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, Alzheimer…) y otras debidas al tamaño de los telómeros, como la  disqueratosis congénita, en la que se acortan más rápido de lo normal y hay un envejecimiento prematuro5.
        La doctora María Antonia Blasco, directora del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), es un referente internacional en el campo de la telomerasa. El vídeo hace referencia a un artículo6 publicado por su grupo de investigación en 2012, que describe una terapia génica con telomerasa en la que no se producía cáncer.


        Dibujo esquemático de la terapia génica empleada en ratones con el gen de la telomerasa (TERT) que se menciona en el vídeo. Elaboración propia a partir de 2.

        Para ello, se sutituyen genes de un virus concreto por el gen de la telomerasa. Los virus resultantes, “modificados”, permiten introducir el gen de la telomerasa en ratones, actúan como un vector. Lo realmente sorprendente es que en los ratones tratados con este virus se alargaba la vida un 24% con respecto a los que no se habían infectado.
        El hecho de que no se produzca cáncer se debe a que el ADN del virus que contiene la telomerasa se va perdiendo en las sucesivas divisiones celulares, tiene un efecto temporal2

        Con todo, el acortamiento de los telómeros no es el único factor que interviene en el envejecimiento, pero estos avances contribuyen a una mejor comprensión de los mecanismos desencadenantes y, sin duda, frenar la aparición de cáncer podría ser un primer paso en esa idea tan aparentemente inalcanzable de mantenernos “jóvenes para siempre”.

        Fuentes

        1. Alberts et al., Molecular Biology of the cell, 5th edition (2010). Garland Science, New York.
        2. Telomerase gene therapy: a novel approach to combat aging. EMBO Molecular Medicine 4 (8): 685-687. http://dx.doi.org/10.1002/emmm.201200246
        3. Foronda, M. et al. Importancia de los telómeros y la telomerasa en cáncer, envejecimiento y medicina regenerativa. Revisión. CNIO, Madrid.
        4. Nobelprize.org (Nobel deFisiología y Medicina, 2009).
        5. Learn.Genetics (University of Utah, Health Sciences).
        6. Bernades de Jesús, B. et al. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Molecular Medicine 4 (8): 691-704. http://dx.doi.org/10.1002/emmm.201200245.

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        12 comentarios:

        1. Explicación muy interesante y didáctica.
          ¡Cuántas simplezas vemos y escuchamos en los informativos generalistas! y cuánto daño hacen a la divulgación de la ciencia.
          Estos artículos del blog van en una línea claramente más fructífera.
          Muchas gracias y continuad así.

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          1. ¡Muchas gracias a ti, Anónimo!

            La verdad es que has descrito a la perfección la intención de este blog, que es dar explicación a los contenidos científicos que en televisión se tratan de manera sensacionalista o bien “de pasada”.

            En cuanto al tema de la telomerasa, una recomendación general para los lectores es que echéis un vistazo al siguiente documental en el que participa la doctora Blasco, entre otros.

            https://www.youtube.com/watch?v=B5yy3Lf2684

            Te animamos también a leer nuestra nueva entrada, que contiene una encuesta acompañada de opinión sobre el camino que llevamos recorrido hasta ahora y posibilidades de divulgación en la televisión.

            ¡Hasta la próxima!

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        2. Es muy interesante y entretenido de leer. Además en mi caso me ha servido para recuperar mi memoria sobre estos temas, de hace más de 20 años.

          Seguid publicando artículos como este.

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          1. ¡Muchas gracias, Cruz!

            Poder recordar y actualizar temas tan atractivos de la ciencia que ya sedujeron a otros antes es un placer.

            Igualmente te recomendamos el vídeo documental “Camino a la inmortalidad” si quieres seguir explorando por tu cuenta:

            https://www.youtube.com/watch?v=B5yy3Lf2684

            Nos hemos dejado muchos personajes de esta historia sin comentar, como los genes supresores tumorales, y aquí tendrás una respuesta. Además, resulta interesante para hacer una reflexión sobre las implicaciones de alargar la vida y qué se entiende por “eterna juventud” desde el punto de vista científico.

            Gracias otra vez y que disfrutes con el resto de entradas.
            Un abrazo

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        3. Estoy estudiando 2°Bachillerato y me ha gustado mucho el articulo! Es muy didactico e interesante. Se nota que disfrutais con lo qur haceis. ¡Muy bien trabajo!

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          1. ¡Muchas gracias, Anónimo!

            Nos encanta que nos lean estudiantes con interés por la ciencia, somos los que van a definir el futuro de la investigación, al fin y al cabo.

            La verdad es que sí disfrutamos divulgando, así que pregunta sin miedo cualquier duda o incluso puedes sugerir temas que pudieran serte de interés. ¡Estaremos encantados de escribir sobre ellos!

            Disfruta del resto de artículos ;)
            ¡Hasta otra!

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        4. Respuestas
          1. ¡Muchas gracias, David!
            Esperamos que encuentres didácticas y curiosas el resto de entradas también; no dejes de leernos ;)

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        5. Como profesor de música, asombrado testigo de las exploraciones y conquistas de la ciencia, a veces incomprensibles para las personas ajenas profesionalmente a su mundo, agradezco muy especialmente el compromiso con la divulgación de algunos miembros de la comunidad científica. Ya sé que ese noble esfuerzo por dejar el latín para hablar en llano tiene también sus inconvenientes, pero es esencial para que los profanos nos sigamos sintiendo vinculados a una tarea, la del conocimiento, que debe ser colectiva, porque a todos concierne.

          ¡Qué alegría que en nuestro país sigan apareciendo, a pesar de todo, jóvenes científicos! Te felicito y te animo a que sigas adelante. Gran artículo.

          (Por cierto, a pesar del gráfico, no entiendo cómo, inyectando en un ratón un virus con genes modificados, se consigue que las células del ratón empiecen a “expresar el gen de la telomerasa”—¿está bien dicho así?—)

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          1. Muchísimas gracias por el comentario, nos alegra corroborar que la ciencia realmente atrae la curiosidad de personas de cualquier ámbito y, de hecho, la música puede ser un gran aliado para la divulgación científica.

            Respondiendo a tu pregunta, no entramos en demasiado detalle en el artículo, pero es cierto que no resulta obvio cómo se pasa de un virus que lleva el gen de la telomerasa a que lo exprese la célula o tejido que deseas. En el experimento que os mostramos se ha llevado a cabo una transducción, que es la forma en que denominamos a la introducción de material genético en una célula a través de un virus.

            Por ahora te habremos dejado igual, así que nos explicamos:

            1. Lo primero es tener un virus en el que se sustituya parte de su genoma por el gen de interés, en este caso la telomerasa. Este virus modificado es lo que se entiende por virus recombinante.

            2. Después, hay que conseguir una concentración de virus recombinante adecuada para que sea inyectada en el ratón.

            3. Cuando el virus infecta una célula su material genético queda dentro de ella y se dirige al núcleo, donde se encuentra el ADN de la propia célula (la de ratón).

            4. Una vez en el núcleo, el ADN viral con el gen de la telomerasa puede ser “copiado” a ARN, y este finalmente se utiliza para dar la proteína correspondiente. Esto es lo que ocurre con todos nuestros genes: primero se obtiene ARN en el núcleo y luego se genera la proteína. Los virus no disponen de la maquinaria capaz de generar proteínas, por eso necesitan infectar una célula que lo haga por ellos.

            Obtenemos así células del ratón “fabricando” la telomerasa. En otras palabras, el virus da las instrucciones, tiene el manual para hacer la telomerasa (el ADN con el gen que le hemos introducido artificialmente), pero necesita infectar a las células para que esa telomerasa se pueda generar.

            Esperamos haber resuelto tus dudas, que seguro sirven de ayuda a mucha gente, porque son clave para entender este tipo de terapia génica.

            ¡Hasta la próxima!

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        6. Muy interesante el artículo!! Estudie los temas de los que tratas el año pasado y lo voy a recomendar a alumnos de 2º de bachillerato, es claro y ameno. Sigue así

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        7. ¡Muchas gracias por leernos!

          Algunos de los temas que tratamos son atractivos para estudiantes de Bachillerato, y a mí personalmente me animaron a estudiar Bioquímica. Da gusto leer que siguen siendo de interés y que podemos animar a más gente a seguir aprendiendo ciencia por sí misma.

          Gracias también por la difusión del blog.

          ¡Hasta pronto!

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        "La ciencia es aquello sobre lo que siempre cabe discusión" – José Ortega y Gasset
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